hjelpemidler vaksineforskning arbeidsgruppe møte

møte oppsummering

Velkommen

Theernment AVRWG møtte på 10 til 11 januar 2005, i Bethesda, Maryland. AVRWG medlemmer i stede var Scott Hammer (leder), James Bradáč, Susan Buchbinder, M. Juliana McElrath, Eric Hunter, R. Paul Johnson, Margaret Liu, Nina Russell, Jerald Sadoff, Steven Wakefield, og David Watkins.

Skrevne medlemmer Lawrence Corey, Karen Goldenthal, Barton Haynes, Timothy Mastro, Bonnie Mathieson, Nelson Michael, og Gary Nabel også attended.ernment representanter som deltar i møtet inkludert Edmund Tramont og Peggy Johnston.

Åpningsreplikker

Dr. Edmund Tramont, direktør for Divisjon for ervervet immunsviktsyndrom (DAIDS) av National Institute of Allergy og smittsomme sykdommer (theernment), glede AVRWG medlemmer og andre til stede. Han uttrykte sin takknemlighet for AVRWG nylige støtte for nye studier og rapporter-arbeid som har bidratt til å etablere prioriteringer for instituttet.

CHAVI Update

Dr. Tramont uttrykte sin takknemlighet og presenterte plaketter til Dr. Bette Korber og Dr. Barton Haynes, som var roterende av arbeidsgruppen (Dr. Haynes fortsetter som en ex officio). Nye arbeidsgruppemedlemmer er M. Juliana McElrath, M.D., Ph.D .; R. Paul Johnson, M.D .; Margaret Liu, Ph.D .; og Nina D. Russell, M.D. oberst Nelson Michael, M.D., Ph.D., har erstattet Deborah Birx, M.D., som en ex officio. Timothy D. Mastro, M.D., har erstattet Alan Greenberg, M.D., som en ex officio.

Dr. Scott Hammer, leder av AVRWG, også imot deltakerne og uttrykte sin takknemlighet for arbeidet til Dr. Haynes, den forrige stolen. Dr. Hammer minnet deltakerne at AVRWG er en arbeidsgruppe, ikke et rådgivende utvalg, og rapporterer til AIDS-forskning Advisory Committee (ARAC). Som en arbeidsgruppe, har AVRWG fleksibilitet i å tilby råd til DAIDS. AVRWG medlem Dr. Susan Buchbinder også tjener på ARAC, og kan fungere som bindeledd.

Oppdatering på theernment / USMHRP Interagency avtalen

Dr. Hammer presentert og beskrevet 2006 AVRWG årsrapport, som er i form av et utkast. Rapporten ble formet i en bullet-type struktur i den hensikt å avdekke sentrale problemstillinger raskt og kraftig. Dr. Hammer spurte arbeidsgruppemedlemmene å kommentere nytten av rapportens form og foreslå forbedringer.

Det neste møtet i AVRWG vil finne sted 25 til 26 mai 2006, i Bethesda, Maryland. Dr. Hammer bedt medlemmene å videresende til ham ideer for at forsamlingens agenda-inkludert ideer for en vitenskap økt.

AIDS Vaccine Preklinisk Update

Dr. Haynes gitt en oppdatering på utviklingen av Senter for HIV / AIDS Vaccine Immunology (CHAVI) program. Han skisserte programmets organisasjon (ledergruppe og prosjekter), tidslinje og aktiviteter oppnådd så langt. Programmet har kontrakt for vev / prøve depotet, for databaser og statistisk støtte for byggeledelse, og mer. Noen protokoller er utarbeidet og andre er under utarbeidelse.

Dr. Haynes listet opp de 11 CHAVI År 1 kliniske områder og medlemmene av CHAVI Advisory Board, som vil møtes i april 2006. Arbeidet med retrospektive prøver har begynt. Annet arbeid omfatter gang sekvensering av overfør virus, ontogeny av nøytraliserende antistoffresponser, ontogeny av T-celle-responser og strukturelle studier av det overførte HIV-1-trimer.

CHAVI År 1 har fire kjerner: verts genomikk og virale genetikk, vektor utvikling, strukturell biologi, og i kliniske studier.

Den CHAVI Executive Committee vil holde et møte på 19 til 20 april 2006, i Durham, North Carolina. Den CHAVI nettsted er på www.chavi.org.

Dr. Johnston bemerket at CHAVI vil ta de vanskeligste spørsmålene, vil endre og utvikle seg over tid, og vil ikke erstatte eksisterende programmer. Som for tiden planlagt, er CHAVI 90 prosent funn-drevet. Programmet planleggere har tenkt å fokusere på forskning som har en god sjanse til å svare på kritiske spørsmål.

Dr. Haynes uttalt at han vil beskrive CHAVI porteføljen i større detalj på neste AVRWG møtet, viser for eksempel utvikling av vaksine plattformer. Ved slutten av det første året, planleggerne håper å etablere den beste blandingen av oppdagelsen arbeid og utviklingsarbeid. Dr. Steve Wakefield oppfordret program planleggere til å være klar til å spre funn informasjon til lokalsamfunn. Dr. Korber la til at ett mål med programmet er rask formidling av resultater til det vitenskapelige samfunn.

Dr. Johnston rapportert om en avtale mellom theernment og militær forskning og Material Command (MRMC), spesielt det amerikanske militære HIV Research Program (USMHRP). Avtalen erkjenner felles mål for forskning på smittsomme sykdommer, komplementære oppdrag og eiendeler, distinkte evner, og mer.

De to etatene har signert en intensjonsavtale, som omhandler årlige vurderinger, aernance struktur og aktiviteter. Gjennom avtalen kan etatene planlegge parallelt samtidig er mer selektiv i å bruke ressurser.

Dr. Bradáč gitt en oppdatering på prekliniske vaksine arbeidet støttes av DAIDS, gi AVRWG medlemmer med lister over aktuelle programmer, samarbeidsavtaler, og tilskudd.

Dr. Bradáč anmeldt nye tildelinger i 2005. HIV Research and Design (HIVRAD) finansiert fire nye programmer, ledet av henholdsvis Christopher Miller ved UC Davis, Robert Whalen av Maxygen, David Knipe ved Harvard, og Barton Haynes ved Duke University. Dr. Bradáč anmeldt forskningsprosjekter innenfor hver av disse tildelingene.

Den integrerte Preklinisk / klinisk AIDS Vaccine Development (IPCAVD) laget en ny pris til Daniel Barouch ved Beth Israel Deaconess. Den HIV-vaksine Design og utviklingsteam (HVDDT) gjort to nye tildelinger til Philip Johnson på Barnas Research Institute, og Susan Barnett ved Chiron Corporation.

FY 2006 initiativene omfatter tildelinger under Gradvis Innovation program, HIVRAD, IPCAVD, og ​​Simian vaksine evalueringsenheter.

Dr. Daniel Douek, av theernment s Vaccine Research Center (VRC), beskrev den velkjente patogenesen av HIV-infeksjon, som omfatter en hurtig, massiv innledende utarming av CD4 T-celler, etterfulgt av en langsom kontinuerlig uttømming. Forskere har foreslått to hypoteser for dette mønster: (1) HIV forårsaker massiv CD4 T-celledød, ledsaget av en økning i aktivering av immunsystemet, og (2) HIV forårsaker massiv aktivering av immunsystemet, med CD4 T-celle-død som resultat.

Dr. Ronald Veazey bemerket i 1998 at de tidligste mål for infeksjon hos aper var slimhinneceller i tarmen, og den fraksjonen av CD4 T-celler er mye høyere der enn i det perifere blod. Dette funnet ble bekreftet hos mennesker. Dessuten har CCR5 + en mye større stede i T-cellene i tarmen og er funnet å være massivt utarmet på HIV-infeksjon. Rekonstituering av T-cellene i tarmen er dårlig i forbindelse med akutte og kroniske faser av infeksjon. En konklusjon er at perifert blod CD4 T-celler ikke kan gjenspeile CD4 T-celle-dynamikk, for eksempel på store lymfoide områder. Aktivering av immunsystemet i den kroniske fasen er den beste prediktor for frekvensen av progresjon til AIDS.

Dr. Douek uttalt at en vaksine må beholde antallet av CD4 T-celler i tarmen og dermed langsom utvikling av sykdommen.

I diskusjonen, Dr. Douek bemerkes at ikke-infiserte celler i tarmen kan være hvile eller være et resultat av temperospatial egenskaper. Dr. Michael foreslo at resultatene kalt for en tidlig start av høyaktiv antiretroviral behandling (HAART). Hvor lenge bør behandlingen opprettholdes? Dr. Douek foreslått at det opprettholdes så lenge pasienten kan stå det.

Dr. Douek bemerket at, til tross for likheter med gut celler, trenger lungeceller ikke har lymfoide aggregater og produsere et annet resultat om bevaring av vev. HIV-infeksjon, blir den handel av celler forstyrret, slik at, for eksempel, er effektor-type T-celler som finnes i lymfeknuter når de bør forventes andre steder. Dr. Haynes foreslo at forskerne studere langsiktige ikke-progressors å sammenligne resultater for T-celle uttømming, etc.

Dr. Ronald Veazey, fra Tulane University, sitert sitt arbeid hos aper som viser massiv utarming av tarm CD4 T-celler som uttrykker CCR5. Dette fortsetter til tross for anvendelsen av HAART. Studier har funnet lik utarming av CD4 T-celler i vaginalslimhinnen. CD4 T-celle-uttømming er assosiert med direkte virusinfeksjon av mukosaceller. HIV kan kalles en sykdom i slimhinneimmunsystemet. Omsetningen av virus målceller er en nøkkel i utviklingen.

Dr. Veazey bemerket aktuelle studier av mekanismer for tømming, av CD4 T-celle tap i perifert blod, for utarming under tidlig behandling, og av cytotoksiske T-lymfocytter (CTL). Det ser ut til å være noen sammenheng mellom vern og virusassosiert CTL.

Dr. Veazey konkluderte med at patogenesen av HIV og SIV korrelerer med CD4 + T-celler i tarmkanalen. Vi trenger en vaksine som utløser en slimhinne respons. Vi trenger gode modeller for beskyttelse (nå under utvikling).

I diskusjonen, Dr. Veazey bemerket at egenskapene bevarte CD4 T-celler ikke er fastsatt. I pre-eksponering studier som gjelder forebygging, gjorde dyr fag ikke bli smittet. Dr. Sadoff bemerket at CD4-T-celler er tatt opp andre steder i kroppen, slik at deres utarming kan indikere noe annet enn en “gut infeksjon” -som er, kan gut infeksjon være et symptom i stedet for årsaken.

Dr. Hammer understreket at CD4 T-celletall sporer sykdomsprogresjon. Til tross for de sterke virkninger i slimhinneområdet i tarmen, måling av CD4 T-celler i perifert blod angir sykdomsprogresjon nøyaktig. Terapi dag er konservative, ved at den tillater de perifere CD4 T-celletellinger for å falle betydelig før påføring av en neste runde med giftige medisiner.

Dr. Josef Mattapallil, av VRC, fokusert på det faktum at slimhinne CD4 T-celler er minne T-celler. Andre vev har en blanding av CD4 T-celletyper. I alle vev, fører HIV til utarming av minnetypen. Derfor minne-T-celle-dynamikk diskriminerer nøyaktig effekten av viral infeksjon. Igjen må en vaksine rettet mot de mucosale celler, som er det primære målet for viruset.

Dr. Mattapallil og hans medarbeidere brukt Dr. Gary Nabel vaksine til rhesusape og utfordret dem med SIV. Som et resultat ble mindre hukommelses CD4 T-celler infisert, men forbedringen var beskjedne. Nivået av vaksinen var høy. Det viste seg å skape nøytraliserende antistoffer mot primære isolater. Forskerne planlegger å gjenta eksperimentet utfordrende med lavere doser av SIV.

Dr. Mattapallil konkluderte med at vaksinen kan bevare minne CD4 T-celler i alle vev. En reduksjon i tap fra 80 prosent til 20 prosent ville være svært nyttig.

Dr. Norman Letvin, av VRC, beskrevet eksperimenter der immunogener (plasmid-DNA etterfulgt av RAD boost) ble tilført til grupper av aper og cellulær respons overfor SIV målt. De vaksinerte apekatter opplevde bare en forbigående reduksjon i viremi. På 800 dager, forble plasma SIV RNA-nivå lavere i de vaksinerte apekatter. Det vil si, på lang sikt, de vaksinerte apekatter beholdt en statistisk signifikant overlevelsesfordel. Langsiktig klinisk utfall korrelert med plasma SIV RNA nivå.

Tidlig trender ikke forutsi langsiktig overlevelse, og Dr. Letvin gruppe utført ytterligere undersøkelser for å finne ut hva som gjør. Ett funn var at sentrale minne CD4 T-celler (ikke andre minne T-celler) var forutsigbar. Dr. Letvin konkluderte med at forskningsresultatene tyder immun korrelater for evaluering CTL-baserte vaksiner hos mennesker.

Dr. David Watkins, i Wisconsin Regional Primate Research Center, beskrev Merck-støttet DNA Ad5 vaksine rettssaken, som produserte en forbigående reduksjon i virusreplikasjon og en reduksjon i T-celle tap i den første akutte fasen av infeksjonen. Rettssaken ansatt gag, tet, rev, og NEF-proteiner som immunogener og funnet en sterk og bred immunrespons mot viruset SIVmac239. Vaksinen og utfordring virus ble matchet. Dr. Watkins konkluderte med at vaksineinduserte cellulære immunresponser kan kontrollere replikering. Minneceller kan bevares i en viss grad.

Dr. Joseph Chiu, av theernment Division of AIDS, gitt en oppdatering på instituttets kliniske forskningsprogram. Han rapporterte at HIV Vaccine Trials Network (HVTN) lagt fem nye områder, i Philadelphia, Chicago, Peru, Jamaica, og Sør-Afrika. Han listet opp andre pågående studier / protokoller, hvorav 11 var åpne for påmelding i løpet av 2005. To store studier startet i 2005 var det Merck fase II studie (omtalt nedenfor) og VRC fase II studie. Ytterligere to fase II-studier vil starte i 2006-2007.

Den thailandske fase III-studie ble fullt innrullert (16,403 personer) i november 2005. Data and Safety Monitoring Board (DSMB) anbefalte videreføring av rettssaken i oktober 2005, og er rettssaken settpunktet ble forhøyet.

Vitenskapelig Session: slimhinne Front Line – bevaring av slimhinner CD4-celler som determinant for vaksine og terapeutisk effekt

Dr. Hunter ledet en sesjon på den foreslåtte Merck fase IIb studien planlagt for Sør-Afrika. Han begynte med å spørre deltakerne om å avsløre potensielle interessekonflikter. Dr. Hammer sitert sin egen forskning. Dr. McElrath uttalt at hun er direktør for HVTN lab programmet. Dr. Wakefield uttalt at han er ansatt i HVTN, og Dr. Buchbinder uttalt at hun er en etterforsker i HVTN. Dr. Sadoff uttalt at han er en tidligere Merck ansatt. Dr. Liu uttalt at hun er en tidligere Merck ansatt og har aksjer i selskapet. Dr. Haynes uttalt at han er mottaker av en bevilgning fra Wyeth.

Dr. Corey introduserte session ved siterer uløste problemer. Vil vaksiner fungere? Hvis de kontrollerer viremi, hva som vil være et mønster? Hva om svaret er et bredt spekter? Vil bruken av Ad5 vaksinen bli påvirket av allerede eksisterende immunitet effekter?

Dr. John Shiver, av Merck & Company, beskrevet aspekter av sin rettssaken vaksineutvikling strategi, inkludert å velge de beste vektorer for å få fram cellulær immunitet, identifisere antigener som mest sannsynlig være kryss-reaktivt, skaffe preklinisk proof-of-concept (i clade B ) for virkningen av cellulær immunitet på virusinfeksjon, og utvikle backup vaksinekandidater som adresserer svakhetene ved dagens vektorer.

The Merck rettssaken vil teste vektorer som uttrykker Gag, Pol, og Nef gener, måling T-celle responser og kryssreaksjon. En tidligere protokoll tester ulike doser og endepunkter, viste god immunogenisitet med liten forskjell mellom doser. Fase I sikkerhetsstudier funnet vaksinen å være godt tolerert. Generelt har forskere funnet betydelig kryssreaktivitet av de anti-HIV-T-celle-respons (det vil si clade B-vaksine med virus av den samme eller forskjellige undertyper), hovedsakelig på grunn av Gag og Pol komponenter.

Dr. Steven Selv beskrevet de strukturelle og statistiske trekk ved den foreslåtte Merck 503 protokoll som vil føre til en test-of-concept. Rettssaken vil gi en profil av hyppigheten av virus undergrupper i befolkningen. Effektiviteten av Merck antigenet er for tiden er usikker, men det har meget god dekning av T-celle epitoper som er kjent for å eksistere i høy hyppighet i befolkningen. Det tilbyr også rimelig dekning av epitoper med mellomliggende frekvenser.

The Merck rettssaken er multisenter, randomisert, dobbeltblind, og placebokontrollert. Endepunkter vil omfatte infeksjon og virusmengde. Konseptet blir testet i rettssaken er ikke bare effekt, men robust effekt-og i et variert miljø.

Dr. James Kublin gitt en kort oversikt over HIV i Sør-Afrika. Samlet utbredelsen er om lag 10 prosent. Prevalensen for unge kvinner har økt kraftig de siste årene-for kvinner i alderen 25-29, er forekomsten nå større enn 30 prosent. Dr. Kublin presenterte et kart over sørafrikanske provinser, som viser fordelingen av HIV-prevalens og målgruppene. Bestander for Merck rettssaken blir trukket fra fem regioner av landet, med den største kohort fra Soweto (1,1 millioner).

Dr. Glenda Gray beskrevet kapasiteten til sørafrikanske nettsider for å engasjere seg i rettssaken. De fleste regulatoriske forberedelser er fullført. Dr. Gray skissert planer for å møte ungdom, som er uforholdsmessig berørt av den sørafrikanske aidsepidemien. Fellesskap rådgivende styrer rettet mot ungdom er etablert, og en fase I studie for å vurdere sikkerhet og toleranse av administrasjonen av MRKAd5 vaksinen har blitt foreslått. Ulike juridiske faktorer gjør utviklingen av en egen ungdoms fase I studie nødvendig.

Dr. Corey uttalt at Merck rettssaken vil koste mer enn $ 32 millioner kroner. Dette inkluderer de fem områdene og 3000 enrollees. Den HVTN SSC har rangert rettssaken høyt. Rettssaken vil kreve utvide HVTN steder i Soweto, Cape Town, og andre steder. Det vil inneholde forbedret buy-in av SAAVs og vil bryte ungdom barriere. Den forbedrede rekruttering vil bidra til å øke rekrutteringen til VRC rettssaken.

Det var betydelig diskusjon om plusses og minuser ved den foreslåtte 503 rettssaken. Alle medlemmer ble bedt om å skrive ned sine meninger om rettssaken .; Plusses inkludert

Planer for Merck IIb studien (503) i Afrika

utsettelse

minuser inkludert

Forslag skal rettssaken gå fremover